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临床医学的发展离不开临床病例的观察和基础医学研究的积累,而基础研究的方向大都来自于临床工作中所遇到的难以解决的实际问题。良好的医学临床和基础研究的协同发展将会大大加快医学发展的步伐。然而,目前很多临床实际问题的提出者往往缺乏较好的科研思维或不具备良好的研究条件和设施;而另外一方面大量的基础研究偏离临床实际,其研究成果很难在临床上应用。导致临床上遇到的问题常常得不到解决,患者在短期内难以体验到基础医学研究带来的便利和好处;同时,基础医学研究的成果又很难付诸实施。这种临床与基础研究脱节的情况被生动的比喻为“死亡之谷”,“两层皮”。在这种情况下,“转化医学”的概念应运而生,期望能把医学基础研究的最新成果快速有效地转化为临床工作中能够使用的技术、产品和诊、治方法,即从实验室到病床(from bench to bedside, B to B),再从病床到实验室的连续过程(from bedside to bench,B to B)。虽然转化医学的概念提出才十几年,但已引起了世界各国的广泛关注和重视。
一、转化医学提出的时代背景和意义
在过去的一个多世纪里,随着科学技术的发展,医学事业发展迅速并取得辉煌成就,医疗水平明显提高。人们乐观地相信:一个逐步消灭传染病、有效控制慢性病,更加健康、长寿的时代已经向人类走来。的确,20世纪不仅目睹了医学技术的巨大进步,也见证了卫生服务系统和医疗保障制度的建立和发展。青霉素的发明和使用使得让之前不治的肺炎、脑膜炎等得到有效的控制;卡介苗与链霉素的发现及广泛运用使结核病的病死率大幅下降;维生素、微量元素等营养制剂的发现与合成,使营养缺乏症得到根本性改观;各类疫苗的研制成功地消灭了天花,并使脊髓灰质炎等传染性疾病得到有效控制;60年代的冠状动脉搭桥和器官移植手术,充分显示了外科技术的突飞猛进;物理化学等新技术与临床的高度融合使得电子显微镜、纤维内窥镜、计算机断层扫描及摄影(CT)、磁共振成像(MRI)、正电子摄影(PET)等得以发明成功,使得对疾病的诊断和评估手段发生了革命性的变化。这一切应该都归功于医学科学研究的进步,特别是群体性临床流行病学研究的进步。
但是,自20世纪八、九十年代以来,人类又面临了更多新的挑战,首先人类疾病谱发生了巨大变化:以肿瘤、心血管疾病、遗传和代谢性疾病为代表的多因素致病的危险性急剧增加,用对单因素致病的传统研究方法已经无法满足疾病的诊断、治疗、预后判断、危险因素评估和预防措施的需要。缺乏临床患者验证的研究不可能取得真正突破性进展,基础与临床密切结合将是未来疾病研究的主要模式,重大疾病的临床研究应在医学科学研究中逐渐起主导作用。其次临床经济学的发展对临床实践也提出了新的要求,如何寻找在取得同等临床疗效的前提下最经济的诊断和治疗手段,是全世界各个国家面临的共同选择。全球耗费了成千上万的资金推动了人类基因组计划、蛋白质组计划等全球性的基础研究。人类基因组全序列图谱的绘制完成使人们首次有可能从基因水平洞悉肿瘤细胞、致病基因与正常细胞、正?;虻牟煌?,进一步了解肿瘤细胞转移机理和遗传性疾病、非感染性疾病的可能发生机制。
然而,医学研究远比任何一种生命科学研究来得复杂,人的很多生命现象和生命过程不可能在实验室被设计出来或重复出来。如果没有临床医生的努力,没有临床医学的实践,任何重大疾病研究都不可能取得真正突破。据资料介绍,1971年至今美国用于肿瘤防治方面的研究经费多达2000亿美元,但却只“收获”了156万篇与肿瘤相关的研究论文,其中80%的文章在研究中使用的是小鼠、果蝇和线虫等。值得注意的是,如此大量的研究成果并没能真正推动肿瘤防治的进步,最近30年里,癌症导致的死亡率没有发生根本性的变化。因此,在未来的医学科学研究中的自主创新主要方向应转向临床与实验室的密切结合,基础研究必须回答或解决临床问题。
转化医学(Translational Medicine)或者称为转化研究(Translational Research),是近10多年来国际医学科学领域出现的崭新概念。转化医学的核心就是在从事基础科学发现的研究者和了解病人需求的医生之间建立起有效的联系。从临床实践中发现问题,将其凝练成基础医学研究内容进行研究,再将研究成果应用到疾病诊断、治疗和预防过程中,使其真正发挥作用。主要目的就是为了打破基础医学与药物研发、临床医学之间固有的屏障,在其间建立起直接关联,从实验室到病床,把基础研究获得的知识、成果快速转化为临床上的治疗新方法,从而攻克疾病,促进人类健康。
二、转化医学的发展过程
针对基础与临床研究的鸿沟和屏障加大,1992年, Choi DW. 在《Science》杂志首次提出“从实验室到病床(Bench to Bedside)”的概念。1996年,Geraghty J. 在《Lancet》杂志第一次提出了“转化医学”这一新名词。2003年美国国立卫生研究院(NIH)的Elias. Zerhouni在《Science》杂志上首先全面阐述了转化医学的概念,其典型含义是将基础研究的成果转化为有效的临床治疗手段,强调从实验室到病床旁的连接,通常称之为“从实验台到病床旁”。
然而,随着转化医学在医学研究中的重要性不断提升,其定义和内涵也在不断变化和丰富。目前,对于转化医学的认识,主流的观点是将“从实验室到临床使用的应用型研究”定义为转化医学,将在实验室获得的关于疾病病理及治疗机制的新认识开发出新的临床使用手段用于对疾病的诊断、治疗和预防等。然而,另有学者指出转化医学的概念还有新的内涵,即“将研究结果、结论应用到日常临床及健康保健工作中”,是一个将医学研究成果普及大众的过程。前者被称为T1,后者为T2。在Bench to Bedside的T1型研究中多涉及分子生物学、基因技术及其他基础医学,需要有较强的实验室研究基础同时结合较多相关边缘学科的技术支持;而后者T2型研究的“实验室”是社会和宣传机构,通过医学科学的普及将T1的成果应用到每个个体之中。事实显示,许多已经在临床上得到应用的好的方法和结果没有得到充分的利用。因此,广义的转化医学概念应包括如上所述的T1和T2型研究。目前世界各国对Tl的研究投入了较多的人力和物力,而对于T2的研究还不够重视。来自美国的资料显示,美国NIH 2002的研究预算有41%用于对应用型研究(TI)的支持,而其中对于医疗健康研究 (T2)的支持率仅为3.1%。诚然,基础和临床研究新发现和临床需求是创新的源泉。因此需要建立一支同心同德的产学研团队,加上政府政策的积极配合,才能有效促使产学研有机结合,实现自主创新、产业化和最终的临床应用,更好的体现转化医学的内涵和本质。这样的T1型研究可以提高对某种疾病的治愈率,改善其预后疗效。然而T2型研究可通过卫生健康体系的完善将更多的现有临床知识普及给大众,从而获得更好的预防。从整个人类社会发展的角度来说,他的作用要大于T1。因此对于转化医学的研究应当同时兼顾科研成果的应用和普及两个方面。
三、转化医学在国外的发展现状
哈佛大学医学院是转化医学的先行者,早在2005年即提出了“转化医学不是一个随时可以应用的孤立的主意或想法,而是一个需要每个人关注的理念,它应当成为健康供给(health provision)的现代理解的基础”,而“健康供给”则是涉及诸多与人类健康有关学科的大概念。哈佛大学医学院近年来正是按照此理念在学校建设发展的各方面快速地推进转化医学实践,并取得实质性进展。2007年,哈佛大学医学院专门任命了负责“临床和转化研究”的院长(Dean)和副院长 (Associate Dean),这是该院历史上新增的两个院长级领导岗位。学院随即开始基于已有的转化医学研究基础进行卓有成效的战略性规划发展,其代表就是在2008年获得NIH高达1.175亿美元和哈佛大学校内基金0.75亿美元的5年期资助。它不仅是迄今NIH一次性资助高校发展转化医学的最大一笔款项,而且还是在美国金融?;钛暇男问葡潞廖抟煲榈馗璧娜钭手杉拦宰窖У木鲂暮椭С?。
另外,NIH于2006年推行了临床转化医学奖励计划(Clinacal and Translational Science Award。CTSA),已在30多所大学和医学院建立了转化医学中心或临床转化科学中心。计划到2012年,将建立60个这样的专门研究机构,建设预算达到5亿美元。欧共体每年用于健康相关的转化型研究预算为60亿欧元,英国在五年内已投资4.5亿英镑用于转化医学中心的建设。因此,转化医学中心的建立在国外已经初具规模。
在加大经费投入建立转化医学中心的同时,哈佛大学医学院的研究体制和教育培养体制也在相应发生变化,可以归纳为鼓励学科之间的联合以及医学人才的联合培养。2004年,“麻省理工学院--哈佛博德研究所(Broad Institute)”成立,以倡导能够起到转化医学效果的新模式合作科学为目标,目前已有4亿美元的办所基金?;褂芯褪侵摹耙窖в氪葱录际踔行?CIMIT)”,它是联合波士顿地区十多家学校、医院、实验室以及健康保健组织而成的临床应用技术研发组织,其业绩卓著,并已被英国Manchester大学复制,他们的主要工作是联系和整合相关力量,促进临床(及研究)应用技术的发展。目前,哈佛生物医药学在哈佛大学技术转化的比重中已超过50%,可见他们在转化医学的发展方面已突破实验室和临床的相互转化,而延伸到了基础、临床研究到产业(市场)的相互转化。另外,众所周知,哈佛大学医学院每年仅招收160名左右医学专业学位项目(MD)学生,突出地显示出其医学教育的精英性。尽管如此,这其中每年还有30名是和麻省理工学院联合培养的,而每年18%左右的MD学生将分别进入与其他兄弟学院合作的联合学位项目,如:MD-PhD(基础科学、社会科学及工程科学)、MD-MPH、MD-MBA以及MD-MPP项目等。因此,从医学生的培养方面看,哈佛不仅重视精英式教育,也同时非常注重培养具有交叉学科背景的优秀人才,使他们成为未来转化医学事业的中坚。
四、转化医学在国内的发展现状
我国的转化医学研究起步相对较晚,但正在努力追赶世界的步伐。目前,国内已经相继在医院、科学院层面建立了一批以转化医学研究为主旨的研究中心。其宗旨在于通过先进理念的引入加速我国转化医学的普及和发展。2007年,在原北京协和医院刘谦院长(现任卫生部副部长)的倡议和组织下,北京协和医院召开了“第一届国际转化医学大会”, 2008年,又在赵玉沛院长的领导下成功的举办了“第二届国际转化医学大会”。2009年湖南大学湘雅转化医学研究中心在湘雅医学院成立,随后国内首家儿科转化医学研究所在上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心成立。同年年末,中国科学院深圳先进技术研究院成立了转化医学研究与发展中心,首次将转化医学的命题引入了中科院系统。2010年9月,北京协和医院成立转化医学中心,这意味着转化医学近年在国内的飞速发展。另外,一系列以转化医学为主题的国际会议逐渐增多,国际交流日益深入。从国家层面政府也对转化医学给予了高度的重视和支持。卫生部部长陈竺2010年6月在北京举办的中美临床和转化医学研究国际论坛上以及在北京协和医院转化医学中心成立仪式上表示,卫生部将一如既往地支持国内各级医疗机构和科研院所开展临床和转化医学研究,同时也会积极支持开展这方面的国际合作。
目前,转化医学国内研究的总体发展态势是主要大城市发展的最早、最快,而其他城市发展相对缓慢。其发展也存在严重的城市间和地区间的不平衡。例如,目前在经济发达的广东地区,积极搭建了进行转化医学研究的广阔平台。广东省科技局和深圳市相关部门大力推动大专院校和科研机构有创新和开发能力的研究人员作为企业代表,进驻相关企业,实现产学研有机结合,优势互补。这一政策的实施有助于医学成果在该地区的快速转化。而在一些欠发达省份,由于其基础研究和临床研究水平相对低下,很难建立比较高效的转化医学研究体系,在我国转化医学研究仍处于摸索阶段的大环境下尤为艰难。虽然如此,目前国内的转化医学研究正呈现蒸蒸日上的发展态势。相信在不久的将来会有更多的综合性转化医学专门机构以及促进转化医学研究的策略出台。
五、转化医学存在的问题和建议
1、 明确转化医学的定义,进一步完善转化医学的概念和内涵,制定出具有国际标准的定义是转化医学研究中的一项具有重大意义的任务。目前转化医学的概念还没有统一的国际标准,因此需要在不断探索其内容的同时凝练其内涵,确立国际统一标准。如前所述,涵盖Tl和T2的转化医学定义将是比较全面的,这两种转化型研究往往是Tl在先,而T2在后,即首先要将现有的科学新发现应用到实际临床工作中,然后通过T2的普及最终将转化的研究成果惠及每个患者。美国是转化医学提出最早的国家之一,而且相应的配套研发基金及机构比较健全,但是其仍然偏重于Tl的研究,对T2的支持相对较少。我国的转化医学研究虽然起步较晚,但是发展速度迅猛。随着转化医学研究中心在祖国大地雨后春笋般的兴起,势必引发医学界一场新的研究革新。借鉴国外转化医学研究的经验,将Tl和T2协调发展对于我国的转化医学研究具有重要意义。因此转化医学的开展更是一种医学研究模式及研究理念的升华。
2、建立相关的研究协会或研究组织作为医学的新兴研究理念,转化医学需要像其他医学学科门类一样有专门的研究协会或组织。由于转化医学的研究涉及医学的各个学科,其研究方向和领域也需分门别类。因此转化医学研究相关机构的研究人员应当融合有基础研究中的优秀人才,同时也要有临床一线工作中的医学精英。在国内,其作用可以协调各转化医学研究中心之间的交流和资源共享,同时可以作为沟通国际转化医学研究的平台进行广泛合作。这样的组织同时还具有沟通基础和临床的纽带作用。作为平台其可收集临床工作中的实际问题。为基础研究提供有针对性的研究“靶子”,同时也可作为基础研究新发现、新理论的发布平台。为临床提供信息指导和解决问题的可行性支持。
3、培养转化医学研究专门人才。转化医学是沟通临床和基础的桥梁,因此从事该研究的专业人员需同时具有相当的临床及基础科研背景,即基础-临床复合型人才。临床医生每日需要进行繁忙的工作,虽然会有较多问题需要解决,但如果在进行临床工作的同时从事相关的基础研究很不现实。而医学相关基础研究人员多为生物学背景,拥有熟练的实验操作技能和扎实的理论基础,但其一般没有参加临床工作的经历,而且也无法从事医疗服务,很难把握临床需求。因此,就目前从事转化医学研究人员来说,原先从事临床工作而转入基础研究的人员应当是最合适的人选。但这种人员的遴选具有很大的偶然性,因此需要制定一整套转化医学研究人员培养体系,进而更加适应其研究内容。这样规范化培养出来的人员可以同时具有良好的医学临床实践经验和扎实的基础研究操作技术,可以总体把握临床疾病的病因、病机及治疗,同时与基础研究中的实验技术、实验方法相结合,最终培养出具有从临床凝练到基础,从基础研究投射到临床应用思维模式的新一代转化医学研究人才。
4、树立“团队科学”的理念。一些重大疾病的研究的复杂性已经远远超越了人们的预料。临床的问题解谜最终已经不能由单一专业的科学家来完成,以癌症相关研究为例,需要不同技能和学科背景的专业人员紧密合作,只有多学科交叉的团队(生物学家、工程学家、计算机专家、临床专家等等)才有可能彻底揭示环境、生活方式、遗传因素、分子机制对癌症发生的相互作用。
5、加大政府投入力度。随着中国经济的发展,国家应该增加这方面的投入,支持这项工作的开展。只有在国家层面的支持和帮助下,才能发展更快、做的更好。
6、卫生部等主管部门做好组织、协调工作。由于涉及到方方面面的关系,必须有一个强有力的组织领导机构。抛弃个人、单位及所在部门的偏见,顾全大局,统筹计划和安排并组织落实、实施是做好这项工作的关键。
六、展望
转化医学概念早已被提出,但近几年才被逐渐重视起来。这也正是基础研究与临床应用间鸿沟的越发显著带来的结果。在基础与临床间的转化医学问题需要在双向转化过程中具体解决,涉及复杂的过程,涉及多学科、多领域的合作与交流。即使是某个具体药物的转化型研究所涉及的,亦不仅仅是某个实验室的问题。复杂的转化型研究会使一些基础或是临床研究者望而怯步。这不仅可能影响其所研究课题的进一步深入,在整体上也无形中造成转化医学领域科学家的不足。对转化医学的望而怯步,可能会使基础研究者在其未来申请科研经费时不利;而参与转化型研究,涉足转化医学领域必将为其在未来科研经费的申请上增加成功的概率与途径。
对转化医学和转化研究的理解,对其重视与加强必将促进基因工程、细胞信号转导、分子生物学、RNAi技术、干细胞、新型生物医学材料等的基础研究成果尽早地为人类健康服务。发达国家对转化型研究团队的建设与巨大的投入可能在短期内并无明显效果,但是随着转化医学的深入发展,基础研究领域的巨大进步必将为人群健康水平的提高发挥显著作用。我国亦应高度重视有中国特色的转化医学建设,增加对转化型研究领域的投入,加强转化型研究团队的建设,促进多学科交叉研究的顺利进行。从加强医学教育人手,加速培养转化型研究人才,并加强转化型研究人才的合理配置,使医学科学的进步更好的为人民健康服务。